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又有一说本地南台山和北台山，两山相封成门。总之，既是澳，亦有“门”，便称澳门了。

十六世纪，葡萄牙人与日本人先后来华，他们都是利用澳门作为同中国通商的门户。初来时，在妈阁庙处登陆，葡人因此称澳门为“马交，日人则称之为“阿妈港。”

根据史书记载，在南宋以前，即十三世纪前，本地是荒山野地，没有人烟，亦未正名，直至蒙古族入侵中原，南宋濒淤覆亡，闽淅一带官兵纷纷避难南逃，部分人飘泊到此，寻找生活。

公元1271年南宋度宗咸淳七年，蒙古定国号为元之后，元军南下大举攻宋，1276年南宋恭帝德佑二年，元军攻陷宋都临安杭州，俘宋恭帝，1279年，元朝终于灭了南宋，在此战乱期间，正是国亡家破，南宋皇亲国戚、文武百官，争先乘船南撤逃亡。其中最大一批是张世杰率领宋军及民兵五十万人，船舶二千多艘，簇拥幼主端宗赵罡，几番周折，来到路环、氹仔一带海面，当晚遇狂风吹袭，御船翻沉，帝罡得病一卧不起，损失惨重，只好上岸栖居。及后元兵追至，宋军依仗澳门妈阁山及路环高地，水兵列阵十字门，同元军作生死大战，击退元军。

自此以后，澳门始稍有人烟，但由于地方细，耕地缺，物产少，立足生活繁衍后代并不容易。直至十六世纪中叶，即明世宗嘉靖年间，本地仍然是荒凉一片。人烟稀薄，只有舟船寄泊。

葡萄牙人在1535年中国明朝嘉靖十四年，取得在澳门停靠码头，进行贸易的便利。葡萄牙人在1553年明朝嘉靖三十二年又藉词在澳门登陆，1557年明朝嘉靖三十六年，开始在澳门定居。而葡人来华，是在1513年明武宗正德八年，比占居澳门早四十多年。当时，葡萄牙已于1510年占领了印度果阿，1511年又攻占马六甲，海军势力指向中国。第一位到达中国的葡萄牙人是欧维士，他率领的船队于1513年在零丁岛附近下锭。

正德九年至十一年即公元1514至1516年间，萄国船只多艘在安德地率领下，几次来到广东，要求入京，都未获得中国官员批准。

1517年即明正德十二年，葡人又要求进京，同时用武装商船在广东沿海测量港弯。

广东令政使兼海道副使吴廷，接纳葡人进京的申请，并呈文上奏朝廷。翌年，葡国使者被御准赴京，道咪卑利士作为葡国派到中国的第一位特使在广州登陆，兼程赶赴北京觐见正德皇帝，首先提出通商要求，但没有结果。葡人登陆澳们之前，已先到香港屯门。

1516年正德十一年，他们在屯门葵涌一带设立营寨。装造武器，买卖通商。这些活动。深受闭关自守的中国官员反对。这时候适逢正德皇驾崩，1521年嘉靖世宗即位，接纳朝议，下令驱逐葡人，并拒绝他们朝贡。

1523年明世宗嘉靖二年，葡萄牙一支海军舰队，入侵新会县西草湾失败。1545年嘉靖二十四年，明朝又禁止葡萄牙船驶入宁波港。这种情势之下，葡人为了打开葡中、葡日的贸易通道，追切需要在中国找一处地方作为基地，只有到广东来，被迫使用浪白澳为泊口。浪白澳在澳门西南二十八哩处，是中国为防止外国籍商贾侵扰内地，广东市舶司特撰定为外国船只停泊的地方。但该地并非优良海港，孤岛悬海，水土又十分恶劣，居民极少，很难长驻，葡人泊船通商，十分不便。早有心开辟澳门。

1553年嘉靖三十二年，葡国船商藉囗航船触礁下沉，进贡物品被浸湿，申请借地晾晒，同时贿赂广东海道吏汪柏，登陆澳门。

1557年嘉靖三十六年，葡人开始在澳门定居。从此以后，葡人在澳门南湾沿岸一带，依山建楼房筑炮台，建城墙设岗哨。雄踞海畔，有澳门城之称。内地商贾贩夫边民，闻风而来，在现时的十八间及营地大街一带起屋开店。成行成市，故又叫做“澳门街。”

葡人经过多次教训，这时已知道同中国贸易，不能不守规矩些，所以占居澳门后，已算寻得一个通商门户，比较注意策略。在他们刻意经营之下，澳门成为中西方第一个贸易商埠，断了欧洲同中国的海上贸易，宗教和文化也随之发展起来。

1568年8月，首位宗教领袖卡内罗来澳，为澳门第一任主教。

1575年1月23日，澳门教区作为远东第一个主教区正式成立，这样。澳门又逐渐成为西方在中国的文化和宗教中心。到了1621年，全澳已有人口两万多人，开设有铸炮厂、船厂以及能生产军械火药的手工业作坊。不过，此时的地方行政及司法权力，仍然由中国掌握，直至十九世纪中叶。

嘉靖年间，中国在澳门设提调备候行署，管理萄人的居留及贸易，但对葡人越来越多的趋势，持有戒心。因此，在1574年神宗万历二年，在澳门与内陆连接的地方设关闸，派官兵把守。

1621年熹宗天启元年，又在前山建寨，立将府，陆海兵近两千，大小船只五十艘，分驻守放澳门外围各岛屿。葡国同中国订立澳门借地条约，是在1582年明神宗万历十年。条约规定澳门葡人每年向香山县缴纳地租五百两白银。

1614年万历四十二年，广东又与澳葡订约，立下禁例，诸如禁止买卖人口，禁止买卖私货等。1623年，葡国派遣马土加路也为澳门首任总督。

1644年满族入关建立清朝，继续执行明朝在澳门订立的法律和制度。1730年清世宗雍正八年，香山县在澳门望厦村设立县丞衙署。专门受理澳门葡人及华人一切诉讼事宜。

1842年宣宗道光二十二年，中英鸦片战争结束后，清政府腐败无能，国势日颓。1844年9月20日，葡萄牙女王玛利亚二世宣布澳门为“自由港”，1849年道光二十九年，澳门总督亚马留方面宣布将澳门改为自由港，不准在澳门的华夏海关和税馆继续存在，中国官员及家属被迫全部撤离。从此，葡萄牙占领澳门，不仅停止向中国政府缴纳租金和关税，反过来向澳门华人征收田赋，正式取得了澳门的行政权，并向东北扩展地界。因而激起华人反抗，同年八月发生亚马留被华人青年斩杀事件，中葡澳关系一时紧张。1849年，葡萄牙停止向中国交澳门地租。1851年，葡萄牙占领氹仔。